眼科用藥
預(yù)灌封注射器(PFS)已被證明是一種非常好的初級(jí)包裝，同時(shí)也是一種醫(yī)療裝置，可以進(jìn)行安全給藥，用于白內(nèi)障手術(shù)和治療內(nèi)眼病理性血管增生等眼科疾病。多年來，眼科抗血管藥物的市場(chǎng)穩(wěn)步增長(zhǎng)，使得預(yù)灌封注射器(PFS)越來越受歡迎。本文概述了眼科用無硅油預(yù)灌封注射器的關(guān)鍵特性，并討論了無硅油預(yù)灌封注射器安全性和功能性，它可被視為市場(chǎng)上現(xiàn)有眼科注射用硅化預(yù)灌封注射器的替代品。
在眼科治療應(yīng)用中，預(yù)灌封注射器經(jīng)常裝入治療不同眼疾的藥物。而眼科通常有兩大治療領(lǐng)域：在前眼球部分進(jìn)行的白內(nèi)障手術(shù)和對(duì)內(nèi)眼角病理性血管增生的治療。在白內(nèi)障手術(shù)中，會(huì)用注射器將透明質(zhì)酸等粘彈劑(表 1)注入眼睛的前房和晶狀體腔。一方面，這可以確保眼球前房保持穩(wěn)定；另一方面，這種物質(zhì)有助于提高眼球組織的可見度(圖 1a)。內(nèi)眼注射重組單克隆抗體(mAbs) ——抗血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(anti-vegf)蛋白(表1)可阻止病變血管的生長(zhǎng)。這種相對(duì)新穎的療法可用于濕性黃斑變性、糖尿病性黃斑水腫和視網(wǎng)膜靜脈閉塞等疾病的非手術(shù)治療(圖 1b)。
眼科藥物市場(chǎng)
近年來，眼科用抗新生血管生成劑的市場(chǎng)穩(wěn)步增長(zhǎng)，而手術(shù)輔助用品的市場(chǎng)則保持不變，甚至有所下降。這充分反映了人口老齡化、抗血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子療法的適應(yīng)癥越來越多以及產(chǎn)品的重復(fù)應(yīng)用(圖2)。盡管抗血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子產(chǎn)品的開發(fā)將朝著延長(zhǎng)其治療效果、減少玻璃體內(nèi)注射次數(shù)的方向發(fā)展，但預(yù)計(jì)其增長(zhǎng)趨勢(shì)仍將持續(xù)。
與傳統(tǒng)包材系統(tǒng)相比，預(yù)灌封注射器的優(yōu)勢(shì)在于：
制備用于玻璃體內(nèi)注射的抗血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子藥物有不同的方案：
– 可將藥物儲(chǔ)存在西林瓶中，然后通過以下方法轉(zhuǎn)移到過濾針頭中進(jìn)行注射(醫(yī)生)。
– 另外，抗血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子藥物可以儲(chǔ)存在直接用于眼科注射的預(yù)灌封注射器中。這可以是帶有烘焙硅油(BOS) 的玻璃注射器。新開發(fā)的無硅油玻璃材質(zhì)或環(huán)烯烴聚合物 (COP) 注射器必須經(jīng)過進(jìn)一步的眼科應(yīng)用測(cè)試。
與西林瓶和注射器的組合相比，使用PFS 的優(yōu)勢(shì)在于它省去了許多配制步驟，并能最大限度地減少劑量誤差 ，因?yàn)?PFS 中已含有所需注射量和正確濃度的藥物( 圖 3)。
與西林瓶包裝的產(chǎn)品相比，過去4 年來，預(yù)灌封注射器包裝的抗血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子產(chǎn)品的銷售額不斷增長(zhǎng)，反映了這一優(yōu)勢(shì)(圖 4)。
此外，S.M. Dounce 等人[8] 的研究表明，含烘焙硅油(BOS)的玻璃預(yù)灌封注射器和不含硅油的 COP 注射器的顆粒含量都低于傳統(tǒng)的硅油噴涂式注射器。
眼科注射器的關(guān)鍵特性
用于眼科注射的注射器必須符合以下要求：必須能夠精確、可重復(fù)地遞送小劑量藥物，具有良好的功能性以及微粒含量低，并與預(yù)定的藥物配方兼容(圖5)，下面將詳細(xì)介紹所有這些特點(diǎn)。
小容量精確劑量
在眼科治療過程中，必須反復(fù)注射精確的劑量，這對(duì)藥物的療效和患者的安全至關(guān)重要。許多用于眼科的藥物粘度較高，注射量較低， 通常為 50-100 μl。最適合的是0.5和1ml 預(yù)灌封注射器，產(chǎn)品具有相當(dāng)小的內(nèi)徑，具有良好的可注射性，嚴(yán)格的尺寸公差和非常精確的刻度來測(cè)量給藥劑量。
尺寸公差和精確的劑量標(biāo)記或刻度印刷通常在制造過程中完成。在格雷斯海姆(Gerresheimer)，打印的尺寸和精度(從注射器尖端到劑量標(biāo)記的距離)由專有的攝像系統(tǒng)進(jìn)行檢測(cè)，確保100%的控制 。由玻璃制成的預(yù)灌封注射器的內(nèi)徑公差可以設(shè)置為±0.05或±0.1 mm，自動(dòng)化印刷工藝通常會(huì)導(dǎo)致劑量標(biāo)記位置公差為±0.25 mm。肩部形狀通常會(huì)產(chǎn)生±0.5 毫米的額外公差。考慮到所有參數(shù)，最壞情況下排出量的變化為±22.4 μl [9]?；旧?，0.5ml預(yù)灌封注射器的公差較小，而 COP 注射器以成型為基礎(chǔ)的制造工藝的特殊性，所以其尺寸公差更要小得多。
需要注意的是，活塞的設(shè)計(jì)以及肉眼和拇指也會(huì)影響眼內(nèi)注射劑量的準(zhǔn)確性。因此，建議使用定量裝置，如 Congruence MDS [10]。
用于抗血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)治療的生物技術(shù)藥物通常非常昂貴，因此預(yù)灌封注射器中的剩余容積(包括針頭、錐體和肩部的容納容積)就顯得尤為重要，必須加以優(yōu)化， 以避免不必要的藥物浪費(fèi)。此外，還建議使用低死腔( LDV)的特殊針頭(圖 6)。
低微粒含量 - 符合 USP 標(biāo)準(zhǔn)
雖然硅油對(duì)人體無害，但玻璃體內(nèi)注射治療新生血管性視網(wǎng)膜疾病具有重復(fù)性，且玻璃體是一個(gè)狹小的密閉空間，因此可能會(huì)增加治療并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)，如漂浮顆粒、眼內(nèi)炎和高眼壓[11-14]。此外，除了硅油，從注射器體上脫落的其他微粒、橡膠或注射器內(nèi)表面與藥物、硅油或其他微粒相互作用產(chǎn)生的二次微粒也會(huì)導(dǎo)致此類安全風(fēng)險(xiǎn)。
因此，用于眼科應(yīng)用的PFS 必須符合 USP 規(guī)定的眼科產(chǎn)品微粒要求。不過，應(yīng)考慮到USP 規(guī)定了藥物/器械組合產(chǎn)品的微粒含量，因此器械的微粒數(shù)應(yīng)該更低。
2021 年 Dounce S.M. 等人的研究表明，與胰島素注射器和油酰胺潤(rùn)滑的塑料相比，烘焙硅油(BOS)的玻璃注射器和無硅油 COP 注射器的微粒含量明顯較低 [8]。最新注射器的微粒含量(1-100 μm)大大超過了 USP 的要求。
在這組實(shí)驗(yàn)中，目的是檢查其他無硅油系統(tǒng)，包括一個(gè)玻璃無硅油注射器和 3 種不同的膠塞，這些膠塞都有特殊的設(shè)計(jì)和涂層，可與無硅油針筒一起使用(進(jìn)一步表示為膠塞 1、2 或 3)[15]。其中兩種采用聚四氟乙烯 (PTFE)涂層(膠塞 1 和 2)，但橡膠配方和制造工藝不同；另一種采用熱塑性彈性體(TPE)，無需額外涂層 。我們將玻璃無硅油系統(tǒng)與相同膠塞(膠塞1、2、3)的無硅油 COP系統(tǒng)，以及帶有BOS和現(xiàn)代涂層膠塞的玻璃注射器進(jìn)行比較。
在注射器中注入注射用水(WFI)，并用實(shí)驗(yàn)室設(shè)備封口 。根據(jù)美國(guó)藥典 ，在實(shí)時(shí)儲(chǔ)存 3 個(gè)月(T1)后， 使用光遮蔽法測(cè)量亞可見微粒，見圖 7、圖 8 和圖 9。[15].
很明顯，無硅油注射器的微粒數(shù)非常低。無論是在玻璃管和 COP 管之間，還是 3 種不同的膠塞之間，都沒有發(fā)現(xiàn)統(tǒng)計(jì)學(xué)上的差異。此外，烘焙硅油(BOS)注射器顯示的微粒含量與無硅油注射器相當(dāng)，這表明兩者都非常適合眼科應(yīng)用。無硅油和烘焙硅油(BOS)預(yù)灌封注射器都符合USP <789> 要求，為來自藥物的微粒提供額外的緩沖。
卓越的功能
雖然玻璃體內(nèi)給藥是當(dāng)今最常見的手術(shù)之一[16]，但為了很大限度地減少手術(shù)過程中的疼痛和不良副作用，注射本身一方面需要高素質(zhì)的專業(yè)人員，另一方面也需要注射器具有良好的功能，從而產(chǎn)生可接受的注射力。特別是對(duì)于某些藥物制劑，通常是以蛋白質(zhì)為基礎(chǔ)的藥物制劑而言，這些因素變得尤為重要，因?yàn)樗鼈兙哂泻芨叩恼承浴?br />
降低注射力的最重要性能因素是針頭內(nèi)徑和注射器針筒本身。在眼科實(shí)踐中，注射器針頭的使用或多或少都有規(guī)定，僅限于使用30G 和31G 的針頭[17]，這樣可以保證患者在注射過程中痛苦較少。薄壁針頭和微錐形針頭的改良也被證明可以減少注射力，讓患者更舒適地進(jìn)行玻璃體內(nèi)注射[18]。為了降低針頭脫落的風(fēng)險(xiǎn)，并允許使用特殊的眼科細(xì)針，必須使用符合 ISO 80367-7 標(biāo)準(zhǔn)的魯爾鎖注射器。
如果選擇眼科注射器針筒，則必須盡可能選擇最小的針筒直徑，這樣就可以在0.5 毫升或 1 毫升長(zhǎng)注射器之間做出選擇。一方面，注射器針筒內(nèi)表面的良好潤(rùn)滑可確保良好的啟動(dòng)力和滑動(dòng)力斷裂松動(dòng)和滑動(dòng)力(BGLF) 曲線。另一方面，硅油可能會(huì)與配方發(fā)生相互作用，產(chǎn)生副作用。
為了檢驗(yàn)上述無硅油玻璃和COP 預(yù)灌封注射器的功能性，對(duì)它們?cè)诓煌瑫r(shí)間點(diǎn)的BGLF 曲線進(jìn)行了檢測(cè)：T0- 封口后 3 天；T1-3 個(gè)月 RT 實(shí)時(shí)老化；T1 加速-3 個(gè)月 40 °C/75 % 相對(duì)濕度加速老化(=1 年)，T2-6 個(gè)月 RT 實(shí)時(shí)老化；T2加速3 個(gè)月 40 °C/75 % 相對(duì)濕度加速老化 (=3 年)。
加速老化 3 個(gè)月后，玻璃注射器和 COP 無硅注射器的 BLGF 都低于 20 N(圖 10，此處僅顯示玻璃注射器的數(shù)據(jù))。膠塞1 的數(shù)值和結(jié)果重現(xiàn)性更好。對(duì)于膠塞 2 而言，COP 針筒的結(jié)果并不樂觀，因?yàn)樵卺樛驳拈L(zhǎng)度方向上滑動(dòng)力增大，這可能意味著膠塞與COP 針筒不匹配(數(shù)據(jù)未顯示)。
對(duì)于所有 3 種膠塞，注射器針筒前5 毫米處數(shù)值的變化可解釋為這一階段從干燥表面向濕表面的過渡。濕潤(rùn)的表面有助于膠塞的滑行，并確保良好的滑動(dòng)力。調(diào)整塞孔工藝也可能有助于提高松動(dòng)值。
所有注射器和膠塞的改型對(duì)滑動(dòng)力沒有觀察到老化效應(yīng)，甚至都沒有觀察到正老化效應(yīng)(數(shù)據(jù)未顯示)。
總之，這些結(jié)果表明，無硅注射器在經(jīng)過額外的系統(tǒng)調(diào)整(如正確選擇膠塞和改進(jìn)膠塞工藝)后，可以成為眼科用烘焙硅油(BOS)注射器的可行替代品。當(dāng)然，玻璃和COP 兩種選擇都可以被視為具有可接受的功能，即使在長(zhǎng)期儲(chǔ)存后，微粒含量也非常低。不過，毫無疑問，此類系統(tǒng)應(yīng)在最終產(chǎn)品中進(jìn)行嚴(yán)格測(cè)試。
減少鎢或無鎢
對(duì)于大多數(shù)玻璃注射器來說，鎢針是在針筒成型過程中使用的，以達(dá)到針孔成型的目的。鎢作為一種微量元素，在預(yù)灌封注射器中是一個(gè)值得關(guān)注的問題，主要與蛋白質(zhì)制劑結(jié)合使用。有研究表明，鎢會(huì)參與藥液中蛋白質(zhì)解折和聚集，從而可能會(huì)導(dǎo)致免疫原性增加，不過這種情況更可能發(fā)生在皮下注射過程中[19] 。
在眼科領(lǐng)域廣泛使用的抗血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)產(chǎn)品是一種單克隆抗體，本身是一種蛋白質(zhì)。因此，必須準(zhǔn)確研究用于抗血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)儲(chǔ)存和給藥的預(yù)灌封注射器的鎢問題。
不同的監(jiān)管文件和方法學(xué)建議明確規(guī)定了此類預(yù)灌封注射器的要求：
– 使用鎢還原或無金屬注射器注射蛋白質(zhì)制劑。
– 對(duì)使用含鎢注射器時(shí)，蛋白質(zhì)配方對(duì)鎢的敏感性進(jìn)行進(jìn)一步調(diào)查。
減少或消除鎢的方法多種多樣。實(shí)踐證明，在標(biāo)準(zhǔn)玻管成型后引入清洗步驟，可顯著減少鎢殘留的數(shù)量。此外， 還可考慮使用其他材料作為成型針，如陶瓷針或 COP 注射器 ( 通過成型生產(chǎn)，不使用鎢針)。
總結(jié)
在眼科應(yīng)用中，特別是在持續(xù)治療內(nèi)眼病理性血管增生方面，預(yù)灌封注射器(PFS)已顯示出其優(yōu)于西林瓶加轉(zhuǎn)移用過濾針頭的優(yōu)勢(shì)。眼內(nèi)給藥程序的特殊性和用于治療黃斑疾病的藥物的性質(zhì)特性，與推薦用于眼科的預(yù)灌封注射器的關(guān)鍵特性不謀而合：劑量準(zhǔn)確、功能良好、微粒含量低以及優(yōu)異的藥物相容性表現(xiàn)。在這種情況下，低鎢、無鎢、無硅油或烘焙硅油玻璃魯爾鎖注射器可作為眼科藥物的良好平臺(tái)。
作者:Dr. Tatiana Cheusova Pharmaceutical Support Manager Gx Biological Solutions
文獻(xiàn)
地址：江蘇省常州市龍錦路355號(hào)軌道交通產(chǎn)業(yè)園3號(hào)樓
郵箱：info-china@gerresheimer.com
傳真：
